(一)发病原因
多为常染色体隐性或显性遗传致纤维蛋白原缺乏。
(二)发病机制
纤维蛋白原是一种含有2964个氨基酸的大分子糖蛋白,分子量为34万,由Aα、Bβ、γ3条多肽链以链间二硫键即AαCys28、γCys8和Cys9相连构成的对称性二聚体(Aa、Bβ、γ)2,(Aα、Bβ、γ)。另外,单体中AαCys36与另一单体即CβC65组成的二硫键对形成二聚体分子也起到关键作用。
Aα、Bβ γ3条多肽链在肝脏由独立的多核糖体合成其前体蛋白(各包括19、30、26个信号肽),在粗面内质网内将信号肽切除、疏水反应和二硫键形成等加工后,折叠、装配成成熟的二聚体分子,最后经糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。
在成熟的纤维蛋白原二聚体分子中,中央区(E区)由6条多肽链的氨基端组成,形成二硫键结(DSK);2个外围区(D区)由Bβ链和γ链的羧基端组成,而Aα链的羧基端折回参与E区结构。E区与D区之间由带状结构(coiled-coil区)相连,coiled-coil区为Aα、Bβ、γ 3链形成的α-螺旋结构,大约由110个氨基酸残基组成,coiled-coil区两端的二硫键对纤维蛋白原分子成熟二聚体结构的形成至关重要。
在凝血共同途径中,凝血酶先裂解纤维蛋白原2条Aα链氨基端Argl6-Gly17释出一对纤维蛋白肽A(FPA),形成纤维蛋白单体Ⅰ(FMI);再裂解纤维蛋白原2条Bβ链氨基端Arg14-Gly15释出一对纤维蛋白肽B(FPB),形成纤维蛋白单体Ⅱ(FM2),此时纤维蛋白原的分子结构由(Aα、Bβ、γ)2变成(α、β、γ)2,暴露出纤维蛋白单体的聚合部位。通过E-D区、D-D区和边-边的非共价结合,形成不稳定的可溶性纤维蛋白单体(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下,纤维蛋白单体(SFM)互相交联,生成稳定的可溶性纤维蛋白,并将血液的有形成分包绕其中,形成牢固的止血血栓。
纤维蛋白原尚有与血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合的位点,从而介导血小板的聚集反应,协同起到止血作用。
纤维蛋白原Aα、Bβ、γ3条多肽链分别由3个独立的基因FGA、FGB、FGG编码,集中于4q28~4q31约50 kb的区域内,3个基因由5′至3′的排列顺序为FGG、FGA、FGB。FGA基因全长5.4kb,在生理情况下,由于3′端的不同剪接可产生2个不同的转录版本:人群中98%~99%剪接成5个外显子,而1%~2%可产生6个外显子的αE转录版本。FGB基因全长8.2kb,有8个外显子且呈逆序排列。FGG基因全长8.4 kb,有10个外显子。
2014-06-05 18:55举报