骨关节炎(OA)是一种由多种因素引起关节软骨纤维化、皲裂、溃疡、脱失所致的关节疾病。该病起病隐匿,进展缓慢,主要临床表现是局部关节及其周围疼痛、僵硬以及病情进展以后出现的关节骨性肥大、功能障碍。目前,OA的发病率快速增高,成为老年人生活质量下降和致残的重要原因。其治疗的主要目的在于减轻症状,改善关节功能,减少致残。
骨关节炎患者风险评估
在过去20年里,中国进行了多项OA的流行病学调查。结果显示,我国人群随着年龄增加OA患病率大幅上升,50~59岁者高达62%1。由于老年人身体机能减退,各种疾病风险增加,故临床治疗时,注重风险评估、合理用药显得日益重要。事实上,包括老年患者在内的各种高风险OA患者都需要在药物治疗前进行风险评估。2007年完稿的《中国骨关节炎诊治指南》在OA的诊断和评估流程中特别指出,应在OA治疗前评估药物治疗风险,尤其胃肠道和心血管风险2(图1)。
指南强调“对OA患者的胃肠道和心血管风险进行评估”,其实与OA的总体治疗目标“保护关节功能,改善生活质量”相一致。只有在有效止痛、改善OA症状的基础上,做到合理规避治疗引起的风险及并发症,才能使患者保持良好的生活质量。
而目前有效止痛的手段,仍主要依靠OA的主要治疗药物——非类固醇类抗炎药(NSAID)。NSAID因有抗炎止痛功效,被列为全世界应用最广泛的药物。除用于OA,NSAID还用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。这些药物的基本作用机制是通过抑制环氧化酶(COX,分为COX-1和COX-2)减少前列腺素的合成,最终达到抗炎止痛的效果。NSAID包括传统的非选择性NSAID(tNSAID)和选择性COX-2抑制剂。前者非选择性抑制COX-1 和COX-2,后者特异性抑制COX-2。选择性COX-2抑制剂研制的初衷是希望实践中既能抗炎止痛,理论上又不影响COX-1的胃肠道保护活性。然而, COX-2抑制剂潜在的心血管毒性被日益重视3。
在规避服用NSAID后胃肠道并发症方面,指南对一些高危人群(包括高龄、长期服用NSAID及消化性溃疡病等患者)明确提出需进行用药前评估。同时指出,对于胃肠道风险较高的患者,应予以传统NSAID联合胃肠道保护剂,或给予选择性COX-2抑制剂。然而由于选择性COX-2抑制剂在胃肠道方面获益仍然不确定,是否值得去冒一定的心血管风险,仍然需要进一步研究。
传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,这与内镜下胃肠道溃疡和严重上消化道并发症发生风险增加有关。但传统NSAID致溃疡特性在很大程度上与其抑制胃黏膜COX-1的能力有关,不同传统NSAID致胃肠毒性有明显差异。
NSAID的胃肠道风险
COX的两种同工酶COX-1 和COX-2,启动花生四烯酸代谢为前列腺素。前列腺素PGI2对胃细胞有保护作用。所有传统NSAID不同程度地同时抑制COX-1 和COX-2,从而减少前列腺素PGI2的合成。这导致胃肠道溃疡和上消化道并发症风险增加。
最近的3项研究指出,某些传统NSAID有较高的胃肠道风险4,5,6(表1)。
总体来看,关于传统NSAID的胃肠道风险排名,布洛芬最低,双氯芬酸和萘普生居中,吡罗昔康最高。有些措施可以用来减少NSAID胃肠毒性。首先,如果情况允许,可以使用胃肠道并发症风险低的NSAID避免并发症的发生,例如布洛芬。第二,使用最小有效剂量的传统NSAID可以降低并发症的发生率。传统NSAID的镇痛特性具有“天花板效应”,即较大剂量的镇痛剂并不增强镇痛效果,却带来更多的副作用。第三,对于高危人群,可以联合抗溃疡治疗。在Silverstein等的研究中7,接受传统NSAID持续治疗的8843例类风湿关节炎患者被随机分为两组,一组给予每日200 μg米索前列醇,另一组给予安慰剂。与后者相比,前者发生严重胃肠并发症的相对危险降低了40%。
指南指出,对于胃肠道风险较高的患者,应给予传统NSAID联合胃肠道保护剂治疗,或者给予选择性COX-2抑制剂。之所以在顺序上将传统NSAID置于选择性COX-2抑制剂之前,一方面因为,传统NSAID联合胃肠道保护剂的用药策略更具药物经济学优势。一项研究对老年OA患者长期服用不同类型NSAID的药物经济学进行了对比。结果显示,无论是否具有胃肠道风险及是否联用阿司匹林,传统NSAID比选择性COX-2抑制剂更具药物经济学优势。另一方面,这样的用药选择可以规避选择性COX-2抑制剂引发的心血管事件风险。
NSAID的心血管风险
在规避服用NSAID后心血管并发症方面,指南对一些高危人群,包括高龄、心脑血管疾病等患者明确提出需进行用药前评估2。
治疗剂量的COX-2抑制剂被认为是仅抑制COX-2,不抑制COX-1。仅抑制COX-2所带来的问题是破坏了机体代谢平衡,致使动脉壁受损并引起血液凝集8。当COX-2被抑制后,来自花生四烯酸的PGI2合成减少,而白介素B4和血栓素A2(TXA2)产生增多。PGI2有舒张血管和抗凝集的作用,而血栓素(TXA2)有收缩血管和促凝集的作用。这一平衡的倾斜使血栓素的作用无以对抗,导致心血管不良事件风险增加。
来自几项大规模随机对照试验和不同选择性COX-2抑制剂的流行病学研究证明,选择性COX-2抑制剂增加了心肌损伤和卒中风险9,10。这一结论随后导致了罗非昔布和伐地昔布在全球撤药。而如今仍然在临床上使用的塞来昔布也存在较高的心血管风险。APC研究11将2035例结直肠腺瘤患者随机分组,以安慰剂或大剂量塞来昔布(200 mg/d或400 mg/d)进行对照。结果表明与安慰剂相比,塞来昔布剂量为200 mg/d时心血管事件增加2.3倍,400 mg/d时心血管事件增加3.4倍。
NSAID用药策略
NSAID胃肠道和心血管系统的不良反应对公众健康具有一定影响,改变了医护人员对患者的教育和对部分疼痛相关疾病的治疗策略。整体看来,任何用药策略都应基于“提供有效的疼痛控制与优化胃肠道保护”来开展,同时应在评估心血管和胃肠道风险后才开始NSAID或COX-2抑制剂治疗。
国际指南12,13推荐,医师开具处方NSAID时要权衡患者利益与危险因素,对于没有胃肠道和心血管风险的患者,可以采用胃肠道风险较低的传统NSAID,如布洛芬。对于有胃肠道风险但没有心血管风险的患者,可以考虑应用胃肠道风险较低的传统NSAID联合胃肠道保护剂,或者选择性COX-2抑制剂。对于有心血管风险但没有胃肠道风险的患者,应避免使用选择性COX-2抑制剂。如同时有胃肠道和心血管风险,英国临床优化研究所(NICE)建议不要优选选择性COX-2抑制剂,在权衡利益与风险后,须谨慎使用传统NSAID或选择性COX-2抑制剂。(贾晔辉整理)
参考文献:
1. Zhang FC. Rheumatology 2006;45 :1323.
2. 2007中国骨关节炎诊治指南
3. Mamdani M,et al. Arch Intern Med,2003;163:481-486.
4. Henry D,et al. BMJ 1996;312:1563-1566.
5. MacDonald TM, et al. BMJ 1997;315:1333-1337.
6. Garcia Rodriguez LA, et al. Arch Intern Med 1998;158:33-39.
7. Silverstein FE, et al. Ann Intern Med 1995;123:241-249.
8. Lenzer J. BMJ 2005;330:440.
9. Bombardier C, et al. N Engl J Med 2000;343:1520-1528.
10. Bresalier RS, et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102.
11. Solomon SD, et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080.
12. http:/px?o=289065
13. Ann Rheum Dis published online 17 Oct 2006; doi:10.1136/ard.2006.062091
表1 不同传统NSAID胃肠毒性的相对危险
药物 安慰剂对照研究 队列研究5 安慰剂对照研究6
荟萃分析4
未用药 1.0
布洛芬 1.0 1.0 21.(0.6~7.1)
阿司匹林 1.6(1.3~2.0)
双氯芬酸 1.8(1.4~2.3) 1.4(0.7~2.6) 2.7(1.5~4.8)
舒林酸 2.1(1.6~2.7)
萘普生 2.2(1.7~2.9) 1.4(0.9~2.5) 4.3(1.6~11.2)
吲哚美辛 2.4(1.9~3.1) 1.3(0.7~2.3) 5.5(1.6~18.9)
吡罗西康 3.8(2.7~5.2) 2.8(1.8~4.4) 9.5(6.5~13.8)
酮洛芬 4.2(2.7~6.4) 1.3(0.7~2.6)
注:表中前2项研究是以布洛芬作为标准进行比较,第3项研究是将各类NSAID药物的胃肠道风险与未用药比较
2008-01-01 18:13举报
